Uplynulo již 6 let od událostí v InFamous 2, kde Cole MacGrath aktivoval Ray Field Inhibitor (RFI), aby zničil conduita jménem John White, také známého jako Beast. Exploze, která nastala po aktivaci RFI, měla vyhladit všech conduitov. No vypadá, že někteří přežili. Ze strachu z Conduitov po zničení Empire City a New Marais, Oddělení jednotné ochrany (DUP) je zformované na státní úrovni, a všechna velká města ve Spojených státech jsou silně monitorovány na všechny conduitské aktivity, jejichž DUP nazvalo bio-teroristy. Second Son se odehrává v Seattle, Washington a vy jste Delsin Rowe, 24letý graffiti umělec bez jakéhokoliv směru v životě. Jednoho dne se Delsin stane svědkem havárie autobusu a při pokusu pomoci se setkává s conduitom co probudí jeho vlastní conduitské schopnosti. Ajkeď zezačátku působí, že Delsin dokáže jen kontrolovat kouř, ve skutečnosti dokáže absorbovat schopnosti ostatních conduitov. S těmito novými schopnostmi Delsin započína boj proti útočné DUP. Dokážete mu v tom pomoci a zlomit ruce této proklaté organizaci?.